No es una enfermedad congénita, es decir, no se nace enfermo; pero, sin embargo, existe una predisposición genética a padecerla.

La EC tiene una base genética, de forma que se nace con un riesgo a padecerla; pero no siempre se expresa clínicamente en la práctica. El papel de los factores genéticos en la patogénesis de la EC ha resultado evidente tras comprobar la elevada concordancia en gemelos monocigotos, su mayor prevalencia en los familiares asintomáticos de primer grado en los pacientes celíacos y su importante asociación con determinados antígenos del sistema HLA. Sin embargo, la forma de herencia genética en la EC sigue sin conocerse con exactitud. Para expresar la EC se precisa de la coincidencia de factores genéticos (antígenos HLA) y ambientales (gluten y otros no bien conocidos).

La EC tiene una base genética y, por lo tanto, puede haber más de una persona dentro de la familia que padezca la enfermedad.

El riesgo a sufrir la enfermedad está en relación con la posesión de determinados antígenos HLA; pero, también, hay factores ambientales, además del gluten, que pueden desempeñar un papel importante en la expresión de la enfermedad. Cada persona hereda un haplotipo HLA del padre y otro de la madre. Así pues, cada individuo tiene dos haplotipos o combinación de genes HLA, estrechamente ligados entre sí en el mismo cromosoma y que se heredan de los padres en bloque.

Se ha comprobado que, aproximadamente, un 10 % de familiares en primer grado de pacientes celíacos desarrollan la enfermedad con o sin síntomas. El riesgo aproximado es el siguiente: los gemelos monocigóticos (75 %), los hermanos con haplotipos HLA idénticos al enfermo (25 %), los hermanos que sólo comparten un haplotipo HLA con su hermano celíaco (6 %). Los familiares que no comparten ningún haplotipo HLA con el enfermo de su familia no presentan prácticamente riesgo de padecer la enfermedad.