Noviembre 9-11, 2006
Hilton NY Hotel
New York, NY

El congreso, organizado por investigadores norteamericanos en colaboración con el Centro de Investigación de la EC de la Universidad de Columbia, se desarrolló en el Hotel Hilton de New York, entre los días 9 y 11 del pasado noviembre. El congreso incluyó conferencias de personalidades de más de 30 países diferentes, expertos en diversos campos de la enfermedad celíaca (EC), así como más de 300 exposiciones de posters en los que los diferentes grupos de investigación exponían sus avances en el conocimiento de la patología. Los principales grupos de investigación españoles en el tema estaban a su vez presentes con representación proveniente de los Hospitales Universitario Central de Asturias, Altos de Nava de León, Virgen del Camino de Navarra, Sant Joan de Deu de Barcelona, Universitario la Paz de Madrid, Universitario la Fe de Valencia, además de los Institutos de Agroquímica y Tecnología de los Alimentos de Valencia, Centro Nacional de Biotecnología de Madrid, Instituto de Biología Molecular-Universidad de Valladolid, Universidad Rovira i Virgili de Tarragona, y de la Universidad Pablo Olavide de Sevilla.

¿Qué es la EC?

El congreso comenzó con exposiciones de los Dres. Julio Bai y Ricardo Troncone acerca de cómo ha evolucionado el conocimiento de la EC en los últimos 50 años. La celíaca, se podría definir como una atrofia intestinal en respuesta al gluten, que tiene una serología positiva (endomisio o transglutaminasa tisular) asociada al gen DQ2/DQ8 y que afecta en general al 1% de la población. Sin embargo, y pese a los avances realizados en el conocimiento de la enfermedad en los últimos años, hasta la fecha, el mejor diagnóstico posible sigue siendo el combinado de biopsia, serología y pruebas genéticas, ya que existen fenómenos como la EC silente así como síntomas extra-digestivos. Así, por ejemplo, una de las manifestaciones extradigestivas más clásicas es la dermatitis herpetiforme, que no tiene que ir acompañada de una serología positiva como dijo el Dr John Zone, aunque estos pacientes sufren una mejoría espectacular con la dieta sin gluten. Esta variedad de formas y presentaciones de la EC, hace que hoy no sólo no existe consenso acerca del número de biopsias necesarias para el diagnóstico, sino que tampoco lo existe a cuanto a la forma de diagnosticar (combinación de genética, serología y/o biopsia), ya que debido al amplio abanico de formas de manifestación que presenta, el diagnóstico de cada persona en concreto puede necesitar un abordaje diferente.

La EC afecta al 1% de la población

Acerca de su prevalencia actual en el mundo, se puede asumir que afecta al 1% de la población en los países desarrollados. En este sentido, el Dr. Carlo Catassi, que demostró que el gen DQ2 es mucho menos frecuente en las poblaciones de Oriente Próximo, donde apareció la agricultura del trigo, recordó que en el norte de Africa la incidencia es prácticamente igual a la que se encuentra en Europa. Sin embargo, en el Sahara Occidental existe una incidencia del 5%, pese a que su frecuencia DQ2 es similar a la Europea. Su explicación es que se trata de una población que hasta hace 30 años prácticamente no comía trigo en su dieta natural. Sin embargo, en los últimos años, en que viven de las ayudas humanitarias, su ingesta de gluten ha pasado de ser ausente, a ser la base de su alimentación, lo que explicaría la aparición de hasta un 5% de celíacos en esta población. De igual forma, y aunque la EC nunca ha afectado a los países sub-saharianos, el Dr. Catasi pronostica una futura epidemia de EC en dichos países, que tradicionalmente nunca han comido trigo aunque con los cambios actuales en la alimentación están empezando a consumir mucho gluten. Esta propuesta de que el gluten es una proteína altamente indigesta, y cada vez más presenta en los productos manufacturados de nuestra sociedad moderna, no sólo explicaría la enorme prevalencia de la celíaca en la población saharaui, sino que podría estar en la base de la mayor aparición de la celíaca en las sociedades modernas y sobre todo estar en el origen de la “epidemia escandinava de la celíaca”. En este sentido, el Dr. Markku Maki arrojó un dato escalofriante, y es que en la región de Korelia, compartida por Finlandia y Rusia, el lado finés tiene hasta 5 veces más de incidencia de la EC, aunque ambos lados están separados por sólo 20km y la frecuencia del gen DQ2 es igual a ambos lado de la frontera. Su conclusión, es que la EC es mucho más frecuente en las sociedades modernas, ya que también ha detectado un aumento espectacular de la celíaca en los últimos 30 años en Finlandia. Algo similar ha sucedido en la llamada “epidemia Sueca”, donde entre 1985 y 1995, como apuntó la Dra. Anna Myleus, 1 de cada 33 nacidos en dicho periodo es celíaco. Actualmente, su grupo de investigación se encuentra trabajando en el asunto tratando de discernir cuál puede haber sido el factor ambiental que esté aumentando la incidencia de la celíaca en las sociedades modernas, hasta llegar a provocar la “epidemia escandinava”.

EC y Dieta sin Gluten

Acerca del impacto de la dieta si gluten, el Dr. Claes Hallert definió a la EC como una de las pocas enfermedades que remite únicamente con la dieta. De hecho, éste sencillo tratamiento dietético hace que un enfermo celíaco pase de tener un 30% más de probabilidades de desarrollar cáncer, a tener una esperanza y calidad de vida igual a los no celíacos, como recordó el Dr. Joe West. De igual forma, y como comentaba el Dr. Chris Mulder, el consumo de tan sólo 1mg de gluten al día puede ser suficiente para evitar la recuperación de la mucosa y mantener elevada esta probabilidad de malignificaciones asociadas. Así pues, y aunque para un alto porcentaje de celíacos diagnosticados en la edad adulta la dieta sin gluten puede resultar altamente traumática en un primer momento, tanto el Dr. Richard Logan como el Dr. Claes Hallert recordaron que la mayoría de los diagnosticados reconocen a corto plazo que, pese al lastre que pudo suponer adaptarse a la dieta, han experimento un gran aumento en su calidad de vida, además de haber disminuido enormemente la probabilidad de desarrollar graves complicaciones como, por ejemplo, linfomas intestinales. Por último, es especialmente llamativo el hecho que es en los países Escandinavos, en especial Finlandia, dónde los celíacos se encuentran más felices y con mejor calidad de vida, en gran medida debido al gran conocimiento social que existe en dichos países, así como a la existencia de ayudas sociales para sobrellevar la dieta.

Bases moleculares de la EC

El Dr. Ludving Sollid ofreció un muy buen repaso del conocimento a nivel molecular de la EC, además de recordar los puntos oscuros que aún quedan por comprender. Así, aunque afecta al 10% de los familiares en primer grado, con una concordancia en gemelos uni-vitelinos del 70% y del 30% en gemelos bi-vitelinos, el gen DQ2/DQ8 sólo aporta el 50% de la carga genética. Por tanto, la existencia de otros genes es imprescindible, aunque como muy bien dijo el Dr. Sollid, desenmascararlos puede ser muy difícil, ya que un gen asociado en una población, no tiene por qué estarlo en otra. Aún así, la Dra. Cisca Wijmenga comentaba acerca de los estudios de ligamiento que se están haciendo en todo el genoma humano tratando de buscar nuevos genes necesarios para el desarrollo de la enfermedad. Así, su grupo ha descubierto el papel del gen MYO9B, como otro posible gen y que también parece estar implicado en la aparición de su forma aberrante refractaria. Sin embargo, los principales adelantos surgidos en los 2 últimos años tienen un nombre propio: la Dra. Bana Jabri, y se centran en el conocimiento del rol cada vez más importante que juega la inmunidad innata. La conclusión, simplificada, es que para que la EC se desarrolle mediante el esquema clásico del gen DQ2, aumento de permeabilidad del epitelio y producción de citokinas del tipo TH1, debe ocurrir en primer lugar una respuesta innata DQ2-independiente mediada principalmente por la IL-15. Esta respuesta es imprescindible para que la EC tal y como la entendemos se manifieste, y como demostró el grupo de Eduardo Arranz de la Universidad de Valladolid, este primer paso (producción de IL-15) parece ocurrir por igual tanto en pacientes celíacos como en individuos no celíacos. Llegar a discernir por tanto el momento es que esta respuesta inmune innata inducida en todos los individuos en respuesta al gluten sólo activa la inmunidad adaptativa en pacientes celíacos se antoja clave para comprender la interacción de todos los factores que desencadenan la enfermedad.

Respecto a cómo conocer mejor la patología, son especialmente llamativos los avances que aportó el grupo del Dr. Joseph Murray, quienes consiguieron desarrollar una cepa de ratones transgénicos DQ8, y recientemente DQ2. Aunque estos ratones no desarrollan toda la EC, han conseguido reproducir en parte algunos aspectos de la respuesta inmunológica. Aunque son conscientes de las limitaciones, como por ejemplo que les faltan genes implicados en la respuesta, actualmente están tratando de introducir en dichos ratones los genes que les faltan, para tratar de obtener un modelo animal completo que facilitaría enormemente el estudio y comprensión de la patología a nivel molecular. En cualquier caso, como apunte final, el Dr. Ludving Sollid comentó que cuando se logre reconstruir el puzzle molecular de la EC, se habrá encontrado tanto la forma de evitarla en el futuro, como de tratarla en los pacientes actuales.

Alternativas no dietéticas a la EC

Una de las sesiones más interesantes fue la de las alternativas no dietéticas que pueden tener los celíacos en el futuro. Pese a que especulaba con la posibilidad de modificar genéticamente los granos del trigo para que no provocasen respuesta en los enfermos celíacos, el Dr. Frits Koning se preguntaba hasta cuánto se podía modificar el gluten para que no fuese tóxico para dichos pacientes, pero sin que dejase de ser gluten. De hecho, esta alternativa no parece plausible por cuanto que obviamente resultaría inviable cambiar todos los cultivos de trigo del mundo para sustituirlos por nuevas variedades sanas para los celíacos, aun en el improbable caso de que se pudiesen llegar a obtener.

Respecto a la posibilidad de ingerir una pastilla con cada ingesta de gluten, que evitase su toxicidad en los pacientes celíacos, el Dr. Paterson, presidente de la farmaceutica ALBA Therapeutics, sostiene que su fármaco antagonista del receptor de la Zonulina se encuentra muy avanzado, estando actualmente estudiando su posible toxicidad. Sin embargo, y como recordó la Dra. Bana Jabri, aunque dicha compañía asegura que están muy avanzados en el desarrollo de su fármaco, aún no han publicado ningún dato de interés al respecto. Por tanto, parece que la alternativa no dietética con más futuro es la basada en la prolyl-endopeptidasas. Estas proteasas, en las que el grupo del Dr. Khosla son expertos, se encargarían de degradar en el estómago los fragmentos de gluten que no son digeridos por nuestras enzimas digestivas, y que en el caso de los celíacos provocan la respuesta inmune. En este sentido, el Dr. Gary Gray comentaba que mediante el uso de 2 enzimas diferentes de Flavobacterium, una para el pH ácido del estómago, y otra para el pH básico del duodeno, se maximizaría la eficacia de la detoxificación del gluten. De igual forma, el grupo de Frits Koning recientemente ha desarrollado un modelo que mimetiza el tracto grastrointestinal durante la digestión. El gran avance, es que permite de forma muy fiable hacer un simulacro de los fenómenos digestivos e ir determinando el progreso de degradación que sufren los alimentos consecuencias de los cambios de pH y de la acción de las enzimas digestivas. Con dicho modelo, determinaron la capacidad de una prolyl-endopeptidasa de Aspergillus para degradar el gluten. Como dato interesante, su enzima se mostró capaz de degradar el gluten presente no sólo en extractos de proteína, sino todo el presente en un “menú fast-food“, basado en patatas, hamburguesa y soda.

Sin embargo, todos estos ensayos con estas proteasas han de ser exhaustivamente estudiados antes de que puedan tener aplicaciones inmediatas en el colectivo celíaco. Así, por ejemplo, podría ocurrir como consecuencia de estas proteasas que no sólo se degradase el gluten sino que secundariamente se desencadenase, por ejemplo, una úlcera. Por tanto, no centrarse únicamente en una diana terapéutica parece clave. De hecho, el Dr. Khosla señalaba que también existe la posibilidad de tratar de bloquear tanto la tranglutaminasa tisular como el gen DQ2 de forma específica y sólo en el intestino. Sin embargo, y pese a que la transglutaminasa tisular parece jugar un papel clave uniendo la inmunidad innata y la adaptativa, bloquearla en los pacientes celíacos puede resultar complicado, ya que por ejemplo no se sabe cuánto se debería bloquear y si sólo se podría bloquear únicamente la transglutaminasa del intestino, además, por otro lado, no se conocen los posibles efectos secundarios.

Finalmente, la última aproximación terapéutica que se encuentra relativamente avanzada se centra en el desarrollo de vacunas que desensibilicen la respuesta anómala frente al gluten, ya que a veces la dieta sin gluten no siempre es posible, o incluso suficiente como recordaba el Dr. Anderson. El objetivo de su grupo es el desarrollo de una vacuna, que se aplicaría a toda la población DQ2+/DQ8+ antes de la primera ingesta de gluten, evitándose la respuesta inmune. Sin embargo, él mismo reconoce que con el descubrimiento reciente de nuevas proteínas del gluten que resultan tóxicas para los celíacos (gluteninas), además del reciente descubrimiento del papel clave que juega la inmunidad innata para predisponer a la adaptativa, el desarrollo de una vacuna se antoja ahora más complicado que antes. De igual forma el Dr. Anderson recordó que cualquiera de estas aproximaciones debería ser al menos tan fácil de seguir y tan barata como la dieta sin gluten, ya que aunque hasta 6 veces más cara que una dieta con gluten, desde luego que el desarrollo y consumo de estos fármacos sería mucho más caro que la dieta estricta sin gluten de por vida.

David Bernardo Ordiz
Laboratorio de Inmunología de las Mucosas
Dpto. Pediatría e Inmunología
Fac. Medicina, Universidad de Valladolid