Dr. Eduardo Arranz Sanz.
Departamento de Pediatría e Inmunología, e Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM).
Universidad de Valladolid.

Todos los avances en el conocimiento de las bases moleculares y celulares de la Enfermedad Celíaca deben resultar en un beneficio para el paciente. En especial, los estudios para identificar los péptidos de gluten capaces de unirse a las moléculas HLA-DQ2/DQ8 y ser presentados a linfocitos T CD4+ del intestino permitirán diseñar estrategias terapéuticas que, en su mayoría, tienen como fin evitar el inicio o detener el curso o las consecuencias de la respuesta inmune anormal frente al gluten.

Por el momento, ninguna de estas estrategias está disponible en la práctica clínica, y deberán demostrar sus ventajas y seguridad respecto al tratamiento actual de la dieta sin gluten. La falta de un modelo animal para probar la eficacia de estas estrategias, especialmente de inmunomodulación, hace que el paso del laboratorio a la clínica sea mucho más lento y difícil.

Entre los puntos de intervención terapéutica, tienen especial interés los que se refieren a las estrategias de inmunomodulación o de interferencia de la activación de los linfocitos T reactivos al gluten en el intestino.

• 1)Modificación o detoxificación del gluten de la dieta

  Mediante la producción de cereales que no contienen epitopos T, es decir porciones que son capaces de activar respuestas de la inmunidad adquirida frente al gluten, aunque hay otros que activan también la inmunidad innata. Se pueden utilizar métodos tradicionales (selección de semillas), o mediante ingeniería genética (semillas transgénicas), o la administración de suplementos enzimáticos para destruir/hidrolizar los péptidos activadores.

• 2)Modulación de la respuesta inmune frente al gluten

  • 2.a) Inhibición o bloqueo de la función de presentación de antígeno.

    - Inhibiendo la actividad del enzima TG2, que tienen un papel central en la generación de epitopos T capaces de activar linfocitos T reactivos por deaminación de residuos de glutamina. Problema: posibilidad de efectos secundarios al bloquear también otras funciones fisiológicas de este enzima que, además, está presente en muchos sitios del organismo. Por otra parte, se han descrito péptidos tóxicos de gluten que no requieren de la acción de la TG2.

    - Bloqueando las moléculas HLA-DQ2 o DQ8, por competición con péptidos de unión sintéticos que impidan la unión a estas moléculas de los epitopos T activadores de linfocitos T reactivos al gluten. Problema: la gran heterogeneidad de péptidos tóxicos y que las moléculas HLA estén siendo sintetizadas continuamente por células presentadoras de antígeno.
    

  • 2.b) Eliminación o bloqueo de los linfocitos T reactivos al gluten.

    - Por re-inducción de tolerancia oral al gluten.

    Los mecanismos de tolerancia parecen estar intactos frente al gluten normal, aunque se altera frente a los péptidos deaminados o modificados por la TGt. Por tanto, la administración de péptidos tóxicos deaminados al intestino con cierto grado de inflamación a (o por otras vías, como la mucosa nasal), podría re-establecer la tolerancia. Problema: hay muchas lagunas en nuestro conocimiento sobre los mecanismos que explican la tolerancia oral en el hombre. Además, podría existir alguna alteración de la inmunoregulación local en el intestino que impida esta estrategia.
    

  • 2.c) Inhibición o control de los linfocitos T reactivos al gluten.

    La utilización de complejos solubles formados por moléculas HLA-péptido de gluten puede inducir la muerte celular (apoptosis) de los linfocitos T específicos. Problema: como se ha mencionado antes, la heterogeneidad de los epitopos T tóxicos.

    Se podría actuar también sobre los mediadores de la inflamación, y de la transformación o remodelación de la mucosa intestinal: citoquinas (IFNg, TNF?, IL-15, etc.), factores de crecimiento epitelial o metaloproteinasas (KGF, MMPs?).